近年来，肿瘤免疫治疗备受关注，已经成为与手术，放、化疗并列齐驱的第四种肿瘤治疗方法。其中，溶瘤病毒疗法是肿瘤免疫治疗领域中的一个重要方向。溶瘤病毒是天然或基因工程病毒，可以选择性地在肿瘤细胞中复制并杀死肿瘤细胞。目前，单纯疱疹病毒（HSV）、腺病毒 （ADV）和痘苗病毒 （VV 或 VACV）是三种最常用于癌症治疗的溶瘤病毒。
    痘苗病毒的几个固有生物学特性使其显示出作为溶瘤病毒的优势：（1）痘苗病毒基因组较大，使其能够插入较大的外源 DNA 片段；（2）痘苗病毒在细胞质中完成整个复制周期，不需要进入细胞核，因此，病毒 DNA 整合到宿主基因组的可能性较小，安全性高；（3）天花疫苗的接种为痘苗病毒的临床应用积累了大量的安全数据；（4）痘苗病毒可以招募免疫细胞并刺激人体产生全身性抗肿瘤免疫反应，这对于去除远处和转移性肿瘤至关重要 。这些特性使痘苗病毒成为溶瘤病毒疗法最有希望的候选者之一。 然而，肿瘤局部的抑制性免疫微环境会影响溶瘤病毒的有效性。因此，开发新型溶瘤痘苗病毒，以克服抑制性肿瘤微环境，进一步提高溶瘤痘苗病毒的有效性具有重要意义。
       2021年12月23日，南京大学魏继武研究团队在国际癌症免疫治疗协会（Society for Immunotherapy of Cancer，SITC）官方杂志，BMJ子刊，Journal for ImmunoTherapy of Cancer在线发表研究论文“An engineered oncolytic vaccinia virus encoding a single-chain variable fragment against TIGIT induces effective antitumor immunity and synergizes with PD-1 or LAG-3 blockade”。

该研究采用靶向新型免疫检查点分子TIGIT的单链抗体（scFv）武装溶瘤痘苗病毒，构建了一个工程化的重组溶瘤痘苗病毒VV-scFv-TIGIT。该研究发现瘤内注射VV-scFv-TIGIT可以显著抑制小鼠皮下移植瘤的生长，延长荷瘤小鼠的生存时间。腹腔注射重组溶瘤痘苗病毒可以使90%的腹水瘤小鼠治愈。而且，治愈小鼠可以产生针对同一种肿瘤再攻击的免疫记忆。瘤内或者腹腔注射重组溶瘤痘苗病毒可以重塑肿瘤局部的免疫微环境，使免疫细胞浸润少的“冷”肿瘤转变为免疫细胞浸润多的“热”肿瘤。其与PD-1或LAG-3抗体联合应用显示了良好的协同效果。该研究为肿瘤免疫治疗提供了一种有益的候选策略。

图注：αPD-1或αLAG-3与VV-scFv-TIGIT联合治疗提高了VV-scFv-TIGIT在结肠癌模型中的抗肿瘤功效。（A）αPD-1联合VV-scFv-TIGIT治疗小鼠CT26皮下肿瘤模型的治疗方案；（B）小鼠的平均肿瘤体积； （C）小鼠个体肿瘤生长曲线；（D）荷瘤小鼠的 Kaplan-Meier 生存曲线。（E）αLAG-3联合VV-scFv-TIGIT治疗小鼠CT26皮下肿瘤模型的治疗方案；（F）小鼠的平均肿瘤体积。 (G) 小鼠个体肿瘤生长曲线。(H) 荷瘤小鼠的 Kaplan-Meier 生存曲线。 

南京大学医学院魏继武教授是本文的通讯作者。其实验室一直聚焦于肿瘤与宿主免疫、炎症反应之间的相互作用，并且以此为基础开发新一代溶瘤病毒及调控肿瘤炎症和代谢微环境的生物治疗方法。该项研究得到国家自然科学基金等项目的资助。

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