信达生物（BioInvent ）与Transgene公司近日联合宣布在Journal for ImmunoTherapy of Cancer (JITC)杂志上发表了BioInvent公司和Transgene共同合作，通过使用Transgene的Invir.IO™平台开发的临床阶段溶瘤病毒BT-001的临床前概念验证数据。

这篇经过同行评审的文章表明，他们共同开发的基于Transgene的专利溶瘤病毒载体，由信达生物专有平台编码的抗CTLA-4抗体临床阶段产品，具有比全身给药抗 CTLA-4抗体更卓越的潜在治疗收益。

全身给药的抗CTLA-4 抗体，例如已获批的ipilimumab（伊匹木单抗），虽然展现了卓越的临床疗效，但在临床上也有剂量限制毒性。

这篇题为“Vectorized Treg-depleting αCTLA-4 elicits antigen cross-presentation and CD8+ T cell immunity to reject ‘cold’ tumors"的论文提供了小鼠的体内证据，证明载体化抗CTLA-4抗体在肿瘤内传递可以通过减少全身暴露来提高安全性。

载体化抗CTLA-4抗体甚至对全身递送的检查点抑制剂不敏感的“冷肿瘤”具有抗肿瘤活性，因此疗效也可能得到提高。此外，该抗体精确地靶向CTLA-4的一个独特的功能表位，比ipilimumab提供了更高水平的调节性T细胞(Treg)耗竭。

在2021年11月9日，Transgene和BioInvent在36届癌症免疫治疗学会年会（SITC）上，展示了双方合作开发的溶瘤痘苗病毒BT-001临床前数据，该药物数据展现强大的抗肿瘤活性。

发表在JITC上的安全相关数据表明，BT-001的鼠类载体版本在肿瘤内提供持续水平的CTLA-4受体饱和抗体，但在血液和非肿瘤组织中的暴露量低、亚饱和。这些抗体水平与肿瘤中Tregs的高耗竭有关，但不存在全身性 Treg 耗竭，特别是在脾脏中。

该研究还提供了一些关于BT-001功效的可能机制的关键见解。

载体化抗CTLA-4：

· 触发了Fc受体依赖性Treg耗竭和抗原交叉呈递，这些机制已知可触发和促进持久的全身性CD8+ T细胞抗肿瘤免疫。

· 表现出广泛的抗肿瘤活性，包括对全身检查点抑制剂耐药的小鼠“冷肿瘤”模型的活性。  

· 与抗 PD-1 联合使用时显示出相加或协同的抗肿瘤活性。

BioInvent 首席科学官 Bjorn Frendéus：“这些强有力的临床前数据支持我们的溶瘤病毒BT-001作为治疗实体瘤的有效药物的开发。我们已将一种独特的靶向抗CTLA-4抗体载体化用于肿瘤内递送，并在体内证明了该抗体可降低全身毒性，解决“冷肿瘤”问题，并提供了良好的肿瘤选择性Treg缺失。我们热切期待正在进行的BT-001 1/2a期临床研究的进展。”

Transgene首席科学官Éric Quéméneur补充说：“这些数据证明了该方法的相关性，该方法基于结合我们各自的技术，以充分利用溶瘤载体、靶向递送靶向免疫抑制细胞的有效载荷和募集效应 T 细胞之间的协同作用。在JITC发表的这篇文章中显示的抗肿瘤特性给了我们很大的信心，我们期待BT-001的进一步临床开发结果。”

在欧洲正在进行的BT-001 (NCT04725331) 1/2a 期临床研究的招募工作正在稳步推进。该试验评估BT-001作为单一药物并与PD-1检查点抑制剂pembrolizumab 联合治疗实体瘤。预计第一阶段的初始数据将在 2022 年上半年发布。

BT-001是基于Transgene专有的技术平台Invir.IO™设计产生的新型溶瘤病毒，牛痘病毒经过工程化被改造为能够与肿瘤细胞结合，并在肿瘤局部产生抗CTLA-4抗体和GM-CSF，同时还可靶向肿瘤微环境，产生针对肿瘤细胞的免疫应答。

抗CTLA-4抗体和GM-CSF以低全身暴露的形式在肿瘤局部蓄积。在异种移植肿瘤模型中，通过肿瘤内注射BT-001后，肿瘤中的抗CTLA-4抗体比腹膜内注射 3 mg/kg重组抗体后高10倍以上。

在多种实体瘤小鼠模型中可以发现，BT-001的治愈率均超过70％。在首次接受BT-001治疗后治愈的小鼠模型中重新植入肿瘤细胞，观察到小鼠产生了强烈的肿瘤特异性应答和持久的免疫记忆。被认为可用于防止肿瘤复发。

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