下一代癌症治疗新策略:多肽药物偶联物展现实体瘤治疗潜力
近日,生物技术公司Cybrexa Therapeutics在2022年JP Morgan会议上介绍了该公司新型肿瘤靶向肽药物偶联物(PDC)疗法CBX-12在实体瘤中的潜力,与专注于抗原的抗体-药物偶联物 (ADC)不同,PDC能够靶向在实体瘤中具有普遍特征的肿瘤微环境。
PDC是一种新型的偶联药物,由归巢肽、连接子和具有细胞毒性的有效载荷三个部分组成。PDC相当于是把ADC药物的运输工具由单抗换为了多肽,但药物的整个原理都得到了更替。PDC作用机理是当药物进入体内循环后,多肽识别肿瘤表面的抗原表位,肿瘤细胞将细胞毒素吞噬,在细胞内环境下,连接子脱落释放细胞毒素进而杀死肿瘤细胞。
CBX-12正是一种有效的基于alphalex平台的PDC偶联物,作为一种新型的实体肿瘤治疗药物,CBX-12包含一种强效拓扑异构酶Ⅰ抑制剂效应分子(即有效载荷),该抑制剂与阿斯利康的Enhertu和吉利德科学的Trodelvy这两个知名且已获批准的ADC使用的有效载荷属于同一类。与ADC不同,CBX-12能够独立于ADC所针对的抗原的过度表达来靶向癌细胞。该公司认为CBX-12无论是用作单药治疗,还是与PD-1抑制剂和其他免疫肿瘤学药物结合使用,均可能对多种类型的实体肿瘤产生影响。
2021年10月,该公司发布了该研究的中期数据,在参加该研究可评估反应的三名患有转移性癌症患者中,一名患者的疾病在第一次治疗评估时符合部分反应的标准(使用实体瘤反应评估标准RECISTv1.1 评估反应),并在第二次评估时达到完全反应。另一名接受过五种先前治疗方案(包括拓扑异构酶 1 抑制剂)的预先治疗过的患者病情稳定。到目前为止,从早期研究中看到的数据可以看到,CBX-12产生了“强有力的疗效信号和耐受性”。
“人们坚信这项技术可以帮助患者,”Cybrexa首席执行官Per Hellsund说,“我们所看到的临床益处,包括与CBX-12相关的完全反应和低发生率的严重不良反应,强化了我们的信念,即CBX-12可以极大地改变几乎没有治疗选择患者的生活。”
Cybrexa计划在不同的实体瘤中研究CBX-12,包括乳腺癌、卵巢癌和非小细胞肺癌。该公司有望加速CBX-12的开发,并正在关注预计将于2022年下半年启动的多项II期研究。
PDC的优势和局限性
PDC药物与ADC药物结构类似,PDC整合了多肽的优势,与ADC药物相比,PDC药物分子量更小,具有强力的肿瘤穿透性,免疫原性较低;另外与抗体生产的复杂工艺过程相比,PDC更易合成与纯化,生产成本较低,是继ADC之后最有希望取得治疗突破的偶联药物。
PDC的优点
· 相较于单克隆抗体,多肽更易合成与纯化,这就使得PDC药物在生产、运输和储存上的成本都要更低。
· 多肽类药物分子量介于小分子药物(<500Da)和生物制品(>5000Da)之间,这使它更易穿透肿瘤基质进入到肿瘤细胞当中。而分子量在160KDa的ADC药物会更难进入到肿瘤细胞内部。
· 由于结构和成分都更加简单,PDC会有更低的免疫原性,即不太会刺激机体发生免疫应激反应。
· PDC能够快速被肾脏消除,使其对骨髓和肝脏的毒性更低。
PDC的局限性
· 稳定性较差,可能会在药物到达作用目标前就被清除。
· 口服往往会破坏多肽的生物活性,药物往往需要静脉注射给药。而想要将PDC制成可口服的又会增加新的成本。与生物制品相比,肽的循环半衰期更短,往往只有数天至数周,因此需要更频繁给药。
· 与单抗相比,多肽的组织特异性和肿瘤靶向性都稍有逊色。因此PDC想要实现精准靶向的难度要比ADC更大。这也是导致目前市面上PDC药物较为罕见的主要原因。
从全球市场来看,目前仅有两个PDC药物获批上市,一是诺华子公司Advanced Accelerator Applications S.A的Lutathera,它是第一款肽受体放射性核素治疗(PRRT)药物,2018年1月26获得FDA批准;另外一个是Oncopeptides AB公司的Pepaxto(melphalan flufenamide),2021年2月27日获得FDA批准。
作为一种新兴的偶联药物,PDC药物克服了ADC药物的某些局限性,但其自身也存在不小的缺点,尤其是靶向能力与安全问题需要着重解决。2021年10月22日,Oncopeptides宣布在美国市场撤回其治疗复发或难治性多发性骨髓瘤的肽偶联药物Pepaxto(melphalan flufenamide),主要是因为在确证性III期OCEAN研究中Pepaxto 未能降低ITT人群的死亡风险(HR=1.104)。从今年2月获得FDA加速批准到撤回,Pepaxto在市场上待了不到8个月。
小结
肽-药物偶联物是一类独特的分子,将肽和药物整合在一起以实现更高的治疗效果。它们代表了药物发现中的一个重要领域,原则上与抗体导向的药物靶向有关。这些分子结合物利用了肽和小分子的固有和独特的药理学能力。随着相关技术问题的解决和配套技术的突破,PDC药物有希望成为肿瘤治疗领域的又一颗明珠。
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